Galanthamine
Historique, Origine, Mécanisme d'action, Effets secondaires, Contre-indications, Indications possibles, Dans l'Alzheimer, Etat des recherches, Disponibilité.
Avertissement : ceci n'est pas un document médical.
Cette page a pour seul objectif d'expliquer l'usage d'un extrait d'une plante de la famille des Amaryllidaceae.
Ce site étudie les Amaryllidaceae sous tous les aspects.

La galanthamine est le premier alcaloïde des Amaryllidaceae, parmi la centaine connue, utilisé dans la thérapeutique moderne. D'abord découverte et utilisée dans les pays de l'Est, la galanthamine suscite un vif intérêt dans le monde entier depuis une dizaines d'anées du fait de sa propriété inhibitrice de l'acétylcholinestérase : on en espère un bénéfice dans le traitement palliatif de la maladie d'Alzheimer. Un médicament est disponible en France depuis fin 2001. Une évaluation récente (janvier 2005) de son activité et de son innocuité incite à la prudence.

Historique
Ethnobotanique : Les perce-neige et d'autres plantes voisines contenant de la galanthamine sont utilisés en médecines populaire de longue date (1, 2, 3). Peut-être même depuis l'antiquité (4): Dans l'Odyssée, Hermès donne à Ulysse une plante, Moly, pour se protéger des breuvages empoisonnés de la magicienne Circé. Les compagnons d'Ulysse non prémunis se sont cru transformés en porcs. On évoque alors un empoisonnement atropinique dont l'antidote est, naturellement, une plante à activité agoniste cholinergique. Parmi ces plantes le perce-neige semble convenir à la maigre description fournie par Homère: "Sa racine était noire, et sa fleur aussi blanche que le lait."
Eléments bibliographiques:
  1. Paskov DS. 1959. Nivalin: Pharmacology and Clinical Application. Medicina i Fizkultura, Sofia.
  2. Venturi VM, Piccinin GL, Taddei I. 1965. Pharmacognostic study of self-sown Galanthus nivalis (var. gracilis) in Italy. Boll Soc Ital Biol Sper 41(11):593-597.
  3. Kalashnikov ID. 1970. Isolation of alkaloids from Galanthus nivalis L. Farm Zh 25(3):40-44.
  4. Plaitakis A, Duvoisin RC. 1983. Homer's moly identified as Galanthus nivalis L.: physiologic antidote to stramonium poisoning. Clin Neuropharmacol 6(1):1-5.
Découverte : Au début des années 1950, ces usages populaires ont attiré l'attention sur les perce-neige, dont les alcaloïdes de plusieurs espèces sont isolés.
En Bulgarie en 1956 Paskov & al. (ré)isolent cet alcaloïde de G. nivalis, d'où le nom de Nivaline qu'ils donnent au produit. Ils étudient ce nouvel alcaloïde qui sera très rapidement utilisé dans des indications neurologiques et neuromusculaires.
En 1990 le mécanisme d'action par inhibition de l'acétylcholinestérase est confirmée. De nombreuses études puis des essais cliniques dans la maladie d'Alzheimer débutent à partir de ce moment dans les pays occidentaux.
Eléments bibliographiques:
  1. Paskov D.S. 1986. In: Handbook of experimental pharmacology. vol 79, chap 31. (l'histoire de la découverte)
  2. Bibliographie sur les alcaloïdes du genre Galanthus et des Amaryllidaceae.

Origine
Botanique : La galanthamine fut initialement découverte dans l’espèce Galanthus woronowii Losinsk. Elle tire son nom (et son orthographe) du nom de genre de la plante. Ultérieurement elle sera trouvée dans d’autres espèce du genre : dans le genre très voisin Leucojum, dans les genres Narcissus et Lycoris qui tous font partie du rameau eurasien des Amaryllidaceae. La galanthamine est également présente dans le genre Eucharis, témoignant d’une très large distribution dans la famille.
Présente notamment dans les espèces suivantes :
    Galanthus woronowii, G. nivalis, G. elwesii, G. ikariae
    Leucojum aestivum
    Narcissus tazetta ssp. tazetta, N. peudonarcissus & hybrides
    Lycoris aurea, L. squamigera
    Hippeastrum hybride
    Eucharis amazonica
    Caliphruria subedentata.
Eléments bibliographiques:
  • Gheorghiu A, Ionescu-Matiue. 1962. Presence of lycorine and galanthamine in Leucojum aestivum L. Anatomical study of the aerial parts of the plant and the corresponding powders. Ann Pharm Franc 20:531-8.
  • Kawatani T, Ishihara K, Ono T. 1963. On a trial cultivation of Lycoris squamigera Maxim. as a source of galanthamine. Eisei Shikenjo Hokoku 81:159-163.
  • Miyazaki Y, Godaishi K. 1963. Experimental cultivation of the plants containing galanthamine at Izu. (1) General growth of shokiran (Lycoris aurea Herb.), natsuzuisen (L. squamigera Maxim.), snowflake (Leucojum aestivum L.), and snowdrop (Galanthus nivalis L.), 1961 to 1962. Eisei Shikenjo Hokoku 81:172-176.
  • Miyazaki Y, Godaishi K. 1963. Experimental cultivation of plants containing galanthamine at Izu. (2) Relation of light intensity to the growth and yield of shokiran (Lycoris aurea Herb.) in green-houses. Eisei Shikenjo Hokoku 81:176-179.
  • Asoeva Ez, Dauksha Ad, Denisova Ek. 1963. Galanthamine from Amaryllis hybrida. Galantamin Iz Amarillisa Sadovogo. Med Prom SSSR 17:35-36.
  • Moraes-Cerdeira RM, Burandt CL Jr, Bastos JK, Nanayakkara D, Mikell J, Thurn J, McChesney JD. 1997. Evaluation of four Narcissus cultivars as potential sources for galanthamine production. Planta Med 63(5):472-474.
  • Sener B., M. Koyuncu, F. Bingöl, and F. Muhtar. 1999. Production of Bioactive Alkaloids from Turkish Geophytes. [www.iupac.org/symposia/proceedings/phuket97/sener.html, .pdf]
Biosynthèse et Synthèse chimique :
Eléments bibliographiques:
  • Barton, D.H.R., and Kirby G.W. 1962. Phenol oxidation biosynthesis. Part V. The synthesis of galanthamine. J. Chem. Soc. 806-817.
  • Eichhorn J; T Takada; Y Kita; MH Zenk. 1998. Biosynthesis of the Amaryllidaceae alkaloid galanthamine. Phytochemistry 49(4):1037-1047. [abstract : http://202.155.39.179/weblm/pdii-lipi/milab/phy/phy15.htm]
Synthèse d'analogues :
  • Pelish, H.E., Westwood, N.J., Feng, Y., Kirschhausen, T., and Shair, M.D. 2001. Use of biomimetic diversity-oriented synthesis to discover galanthamine-like molecules with biological properties beyond those of natural products. J. Am. Chem. Soc. 123, 6740-6741.
  • Treu, Matthias, Johannes Fröhlich and Ulrich Jordis. 2002. 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6H-benzo[a]cyclohepta[hi]benzo-furan - Synthesis of Unnatural Galanthamine Analogs. Molecules, 7, 374-381. [.pdf]
  • Treu, Matthias, Johannes Fröhlich and Ulrich Jordis. 2002. Preparation of Shortened Norbelladine Analogs. Molecules, 7, 743-750. [.pdf]

Rôle de la Galanthamine chez la plante
La fonction de la Galanthamine est vraissemblablement insecticide : à bonne dose, l'action synaptique sur l'AcétylcholineEstérase provoque un blocage du système nerveux des insectes (même action que les insecticides organophosphorés).

Mécanismes d'action
La galanthamine agit sur la transmission nerveuse cholinergique. Deux mécanismes d'action sont actuellement connus.
Rappels élémentaires :
  • La jonction entre 2 neurones est une synapse et comprend des éléments pré et post synaptiques séparés par la fente synaptique.
  • Le bouton pré-synaptique libère dans la fente synaptique un neuromédiateur, ici l'acétylcholine. Ce médiateur va agir sur des récepteurs post-synaptiques, de type muscarinique, produisant un second messager intracellulaire activant ainsi le neurone aval. Puis l'Acétylcholine est dégradée dans la fente synaptique par une enzyme, l'AcétylcholineEstérase. [1er site d'action de la galanthamine]
  • Le médiateur agit également sur des récepteurs pré-synaptiques, permettant une modulation de la transmission. Il s'agit ici d'un récepteur de type nicotinique qui est un canal ionique pouvant prendre différentes conformations spatiales et fonctionnelles (modifications allostériques). [2ème site d'action de la galanthamine]

Inhibition de l'AcétylcholineEstérase
On connaît depuis 1990 l'action de blocage de cette enzyme. Le détail du mécanisme par lequel l'action de l'enzyme est bloquée est de connaissance plus récente. C'est une inhibition compétitive réversible. L'inhibition, assez sélective, touche également mais plus modérément la butyrylcholinestérase.
Cela abouti naturellement à une réduction de l'hydrolyse de l'acétylcholine et à une augmentation de sa concentration dans la fente synaptique et sur les récepteurs.
Eléments bibliographiques:
  • Thomsen T, Kewitz H. Selective inhibition of human acetylcholinesterase by galanthamine in vitro and in vivo. Life Sci 1990;46(21):1553-8.
  • Greenblatt HM, Kryger G, Lewis T, Silman I, Sussman JL. Structure of acetylcholinesterase complexed with (-)-galanthamine at 3-Å resolution. FEBS Lett 1999 Dec 17;463(3):321-6.

Stimulation des récepteurs nicotiniques pré-synaptiques
La connaissance de cette action est relativement récente.
Le site de fixation est différent de celui de l'acétylcholine. Les recherches ont montré l'existence d'un site de fixation spécifique, le "galanthamine binding site", sur lequel se fixe également la codéine et la sérotonine.
La fixation de la galanthamine entraine une modification allostérique du récepteur.
La galantamine pourrait augmenter la libération pré-synaptique de médiateur par le biais de cette modulation allostérique de l'effet de l'acetylcholine sur le recepteur nicotinique.
Eléments bibliographiques:
  • Schrattenholz A, Pereira EFR, Roth U et al. Agonist responses of neuronal nicotinic acetylcholine receptors are potentiated by a novel class of allosterically acting ligands. Mol Pharmacol 1996; 49:1-6.
  • Albuquerque, Pereira, et al., 1997
  • Maelicke A, Schrattenholz A, Periera EFR, Albuquerque EX. Nicotinic receptors in the central nervous system: implications for Alzheimer's disease. Abstract no. 12 presented at the 6th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders, 18-23 Jul 1998, Amsterdam

Effets secondaires
Le principal effet secondaire réside dans l'action émétique (nausées, vomissement, anorexie).
On rapporte plus rarement douleurs abdominales et diarhées, également liées à l'activité cholinergique.
Les effets de tout anticholinestérasique (et plus généralement de tout produit cholinergique) sont également possibles : bronchospasme, hypotension, bradycardie, accentuation de trouble conductif cardiaque, ulcère gastrique, secousses musculaires... accentuation d'effet des leptocurares, de la dépression respiratoire des opiacées...

Contre-indications possibles / précautions d'emploi
Les contre-indications de la Nivalin® comprennent, semble t-il : asthme, bradycardie, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, épilepsie, "hyperkinetic dyskinesia."

Un document (pdf) des laboratoires Jansen Pharmaceutica concernant l'emploi aux USA ne mentionne de contre-indication qu'en cas d'allergie à la galantamine-hydrobromide ou à un excipient, mais mentionne une liste de précautions d'emploi.

Indications possibles
Les pays qui les premiers ont utilisé la substance, ont des indications dans diverses situations où une action cholinergiques est utile (intoxications aux atropiniques, etc.).

L'indication du médicament en France est limité à la maladie d'Alzheimer dans les formes légère à modérées.

Dans la maladie d'Alzheimer
Aux lésions morphologiques observables s'ajoutent des "lésions biochimiques", touchant notamment le système cholinergique. On observe en effet au niveau cérébral une diminution des neurones cholinergiques ainsi que des récepteurs nicotiniques (mais non ou peu des récepteurs muscariniques).
Les médicaments à effets cholinergiques centraux tels que les inhibiteurs de l'Acétylcholinestérase (Galanthamine et tous les médicaments actuels de la Maladie d'Alzheimer) sont sensés suppléer au déficit cholinergique et par là permettre un meilleur fonctionnement cérébral et une amélioration clinique.
L'intérêt clinique supposé de l'action propre à la Galanthamine sur les récepteurs nicotiniques n'est actuellement pas établi.
NB: Les lésions ne sont pas limitées au système cholinergique, aussi ne peut-on attendre des traitements cholinergiques qu'un effet partiel, effet par ailleurs uniquement symptomatique, sans influence sur l'évolution de la maladie.

Etat des recherches (sur le traitement par galantamine dans la maladie d'Alzheimer)
Eléments bibliographiques:
  1. Wilcock GK, et al. 2000 (dec.). Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: multicentre randomized controlled trial. British Medical Journal 321:1-7.
  2. Olin J, Schneider L. 2000 (nov.). Galantamine for Alzheimer's disease (Cochrane Review) [Abstract : www.update-software.com/abstracts/ab001747.htm]

Une étude contre placebo est en cours depuis 2 ans.
- Les premiers résultats disponibles "montrent que la galantamine n'a pas allongé le délai de survenue de la démence [...] chez des patients souffrant d'une altération modérée de la fonction cognitive." (NB : Il s'agit d'un essai hors des indications actuelles. Pour rappel, en France comme au Canada, la galanthamine est uniquement indiqué dans le traitement des formes légères à modérées de la maladie d'Alzheimer, non dans le traitement du déficit cognitif léger.)
- De plus on observe une fréquence plus importante des décès : 15 décès sur 1000 personnes (contre 5 sous placebo).

Communiqués de presse :
  1. 21 janvier 2005 - Courrier du laboratoire Janssen-Ortho :
    Renseignements d’innocuité préliminaires provenant de deux études expérimentales sur REMINYL* (galantamine) chez des patients atteints d’un déficit cognitif léger. www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/reminyl_pa_f.html, www.janssen-ortho.com/JOI/pdf_files/PublicAdvisory_Fr_reminyl.pdf
  2. 24 janvier 2005 - Communiqué de presse de l'AFSSAPS :
    Galantamine et mortalité : Résultats de deux essais cliniques menés chez des patients atteints d'une altération modérée de la fonction cognitive.

Disponibilité
En Bulgarie la galanthamine, extraite de Leucojum aestivum L., est disponible depuis plusieurs décennies sous le nom de Nivalin® et utilisée dans diverses indications en anesthésiologie et neurologie. www.nivalin.com
En France la galanthamine est disponible depuis fin 2001 dans l’indication de maladie d’Alzheimer (Reminyl® Laboratoires Janssen-Cilag).

2005

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